Die Handlung von S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky führt den Spieler ein Jahr vor die Ereignisse des Originalspiels S.T.A.L.K.E.R., also in das Jahr 2011.

Eine Gruppe S.t.a.l.k.e.r. erreicht erstmals das Zentrum der Zone – das Kernkraftwerk von Tschernobyl - und verursacht eine unabsehbare Katastrophe. Ein immenser Blowout anormaler Energie verändert die Zone. Zuverlässige oder relativ sichere Straßen gibt es nicht mehr. Die Anomalien lassen ganze Regionen verschwinden. Stalker und sogar ganze Expeditionen sterben oder sind in nunmehr versiegelten Gebieten gefangen. Auf der Karte der Zone erscheinen neue, bislang völlig unbekannte Territorien. Die Zone wird immer wieder von Energieschüben erschüttert und ist höchst instabil. Die anomale Aktivität erreicht ihren Höhepunkt.

Die veränderte Umgebung führt dazu, dass das fragile Gleichgewicht der Kräfte in der Zone ins Wanken gerät. Unter den verschiedenen Gruppierungen flammt Feindschaft auf, da jede Fraktion neue Territorien, Artefaktfelder und Macht für sich beansprucht. Alte Freundschaften und Feindschaften zählen nicht mehr - jetzt kämpft jeder für sich. Zwischen den einzelnen Fraktionen entbrennt ein gnadenloser Krieg.

Der Spieler schlüpft in die Rolle eines Söldners, der am Rande des Kampfes zwischen den Stalker-Fraktionen, Strelok und der Zone selbst erscheint. Die Hauptfigur wird eine zentrale Rolle in den kommenden Ereignissen spielen, die die Entwicklung der Zone bis hin zum Ausgangspunkt des Spiels S.T.A.L.K.E.R.: Shadow of Chernobyl nachzeichnen.

Was erwartet die S.t.a.l.k.e.r. im aufgebrochenen Zentrum der Zone? Welche Herausforderungen lauern in den neuen Gebieten? Warum wird die Zone immer noch von Energieschüben erschüttert? Warum verändert sich die Zone? Wie kann ihre Instabilität beendet werden? Welche Fraktion wird Sieger in der Konfrontation? Wie ist Strelok in den LKW mit den Leichen gelangt? Was hat er vorher erlebt? Gab es eigentlich eine Wahl? Die Antworten auf diese und viele andere Fragen erfahren Sie im offiziellen Prequel S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky.